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    西藥
    甲磺酸加替沙星片
    【功能主治】本品主要用于由敏感病原體所致的各種感染性疾病,包括慢性支氣管炎急性發作,急性鼻竇炎,社區獲得性肺炎,單純性尿路感染(膀胱炎)和復雜性尿路感染,急性腎盂腎炎,男性淋球菌性尿路炎癥或直腸感染和女性淋球菌性宮頸感染。


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      【禁忌】本品禁用于對加替沙星或喹諾酮類藥物過敏者。

      糖尿病患者禁用。

      【警告】血糖異常

      已有報道加替沙星引起的血糖異常,包括癥狀性低血糖癥和高血糖癥。這些事件通常在糖尿病患者中發生。但是,低血糖癥,特別是高血糖癥已經在沒有糖尿病病史的患者中產生。除了糖尿病以外,服用加替沙星時與血糖代謝異常相關的其他危險因素包括老年患者、腎功能不全、影響葡萄糖代謝的合并用藥(特別是降血糖用藥)。具有這些危險因素的患者應該密切監控血糖。如果用加替沙星治療的任何患者發生低血糖或者高血糖的癥狀和體征,必須立刻進行適當的治療,并應該停用加替沙星。

      已有報道血糖的暫時異常,通常包括開始治療3天內血清胰島素水平升高和血糖水平降低,有時導致嚴重低血糖癥。也已經觀察到了高血糖癥,甚至某些病例為嚴重高血糖癥。高血糖癥通常在應用加替沙星第3天后發生。

      在加替沙星上市后,已有報道應用加替沙星治療的患者中極少數出現嚴重血糖異常。這些異常包括高滲性非酮癥高血糖昏迷、糖尿病酮癥酸中毒、低血糖昏迷、痙攣和精神狀態改變(包括意識喪失)。雖然少數導致致死后果,但是如果得到適當處理,這些事件中大多數是可逆的。

      【藥品名稱】

      通用名稱:甲磺酸加替沙星片

      商品名稱:金喹安

      英文名稱:Gatifloxacin Mesylate Tablets

      漢語拼音:Jiahuangsuan Jiatishaxing Pian

      【成份】 甲磺酸加替沙星

      化學名稱:(±)-1-環丙基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-8-甲氧基-1.4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸甲磺酸鹽

      化學結構式:

      


      分子式:C19H22FN3O4×CH3SO3H

      分子量:471.51

      【性狀】本品為類白色或微黃色橢圓形片。

      【適應癥】 本品主要用于由敏感病原體所致的各種感染性疾病,包括慢性支氣管炎急性發作,急性鼻竇炎,社區獲得性肺炎,單純性尿路感染(膀胱炎)和復雜性尿路感染,急性腎盂腎炎,男性淋球菌性尿路炎癥或直腸感染和女性淋球菌性宮頸感染。

      【規格】 0.1g(以加替沙星計)

      【用法用量】 口服,每日二次,每次200mg

      表1 用藥劑量指南

      


      感染(取決于病原菌) 每日劑量 療程

      


      慢性支氣管炎急性發作 400 mg 7-10天

      急性鼻竇炎 400 mg 10天

      社區獲得性肺炎 400 mg 7-14天

      非復雜性尿路感染 400 mg 單劑

      或200 mg 3-5天

      復雜性尿路感染 400 mg 7-10天

      急性腎盂腎炎 400 mg 7-10天

      男性非復雜性淋球菌尿路感染 400 mg 單劑

      


      女性子宮頸和直腸淋球菌感染 400 mg 單劑

      加替沙星主要經腎臟排出。肌酐清除率∠40ml/min患者,包括血液透析和長期腹膜透析患者,應調整本品的劑量。血液透析病人應在每次血透結束后用藥。

      


      表2 腎功能不全患者本品的推薦劑量

      肌酐清除率 初始劑量 維持劑量

      ≥

      


      40ml/min 400 mg 400mg/天

      ∠40ml/min 400 mg 200mg/天

      血液透析 400 mg 200mg/天

      腹膜透析 400 mg 200mg/天

      維持劑量從用藥第二天開始

      


      腎功能不全患者采用單劑400 mg治療單純性尿路感染或淋病,和每日200mg,使用3天治療單純性尿路感染時,無須調整本品劑量。

      【不良反應】 本品的國內外臨床試驗中常見的不良反應為惡心,陰道炎,腹瀉,頭痛,眩暈。發生率較低的藥物相關不良事件包括:

      全身反應:變態反應,寒戰,發熱,背痛和胸痛。

      心血管系統:心悸。

      消化系統:腹痛,便秘,消化不良,舌炎,念珠菌性口腔炎,口腔炎,口腔潰瘍,嘔吐。

      代謝與營養系統:周圍性水腫。

      神經系統:多夢,失眠,感覺異常,震顫,血管擴張,眩暈。

      呼吸系統:呼吸困難,咽炎。

      皮膚及皮膚軟組織:皮疹,出汗。

      特殊感官:視覺異常,味覺異常,耳鳴。

      泌尿生殖系統:排尿困難,血尿。

      其他罕見的相關不良事件有:思維異常,煩燥不安,不能耐受酒精,食欲不振,焦慮,關節痛,關節炎,虛弱,哮喘(支氣管痙攣),共濟失調,骨痛,心動過緩,乳腺疼痛,唇炎,結腸炎,意識模糊,驚厥,紫紺,人格解體,抑郁,糖尿病,皮膚干燥,吞咽困難,耳病,瘀斑,水腫,鼻衄,欣快感,眼痛,面部水腫,胃腸脹氣,胃炎,胃腸出血,牙齦炎,口臭,幻覺,嘔血,敵意,感覺過敏,高血糖,高血壓,肌張力增加,過度通氣,低血糖,下肢痛性痙攣,淋巴結病,斑丘疹,子宮出血,偏頭痛,嘴部水腫,肌痛,肌無力,頸痛,神經過敏,驚慌,妄想狂,嗅覺倒錯,瘙癢,偽膜性腸炎,精神病,上瞼下垂,直腸出血,嗜睡,緊張,胸骨下胸痛,心動過速,味覺喪失,口干,舌腫,皰疹等。

      實驗室檢查異常改變發生率低,包括:白細胞減少,ALT或AST增高以及鹼性磷酸酶,總膽紅素,血清淀粉酶,電解質異常等。

      【禁忌】1 本品禁用于對加替沙星或喹諾酮類藥物過敏者。

      2 糖尿病患者禁用。

      【注意事項】

      1.血糖異常

      已有報道加替沙星引起的血糖異常,包括癥狀性低血糖癥和高血糖癥。這些事件通常在糖尿病患者中發生。但是,低血糖癥,特別是高血糖癥已經在沒有糖尿病病史的患者中產生。除了糖尿病以外,服用加替沙星時與血糖代謝異常相關的其他危險因素包括老年患者、腎功能不全、影響葡萄糖代謝的合并用藥(特別是降血糖用藥)。具有這些危險因素的患者應該密切監控血糖。如果用加替沙星治療的任何患者發生低血糖或者高血糖的癥狀和體征,必須立刻進行適當的治療,并應該停用加替沙星。

      已有報道血糖的暫時異常,通常包括開始治療3天內血清胰島素水平升高和血糖水平降低,有時導致嚴重低血糖癥。也已經觀察到了高血糖癥,甚至某些病例為嚴重高血糖癥。高血糖癥通常在應用加替沙星第3天后發生。

      在加替沙星上市后,已有報道應用加替沙星治療的患者中極少數出現嚴重血糖異常。這些異常包括高滲性非酮癥高血糖昏迷、糖尿病酮癥酸中毒、低血糖昏迷、痙攣和精神狀態改變(包括意識喪失)。雖然少數導致致死后果,但是如果得到適當處理,這些事件中大多數是可逆的。

      2.加替沙星與其他喹諾酮類藥物類似,可使心電圖Q-T間期延長。Q-T間期延長、低血鉀或急性心肌缺血患者應避免使用本品。本品不宜與IA類(如奎尼丁、普魯卡因胺)或III類(胺碘酮、索他洛爾)抗心律失常藥物合用;正在使用可引起心電圖Q-T間期延長藥物(如西沙比利,紅霉素,三環類抗抑郁藥)的患者慎用本品。

      3. 喹諾酮類藥物可引起中樞神經系統異常,如緊張、激動、失眠、焦慮、惡夢、顱內壓增高等。對患有或疑有中樞神經系統疾患的患者,如嚴重腦動脈粥樣硬化、癲癇或存在癲癇發作因素等,應慎用本品。本品可能會引起眩暈和輕度頭痛,從事駕駛汽車等機械作業或從事其他需要精神神經系統警覺或協調活動的患者應慎用。此外,非甾體類消炎鎮痛藥物與喹諾酮類藥物同時使用,可能會增加中樞神經系統刺激癥狀和抽搐發生的危險性。

      4. 喹諾酮類藥物有時可引起嚴重的甚至致命的過敏反應。對首次發現皮疹或者其他過敏反應時,應立即停用本品。嚴重過敏反應發生時,可根據臨床需要用腎上腺素或其它復蘇方法治療,包括吸氧、輸液、抗組胺藥、皮質激素、升壓胺類藥物以及氣道管理等。

      5.有報道接受包括本品在內的幾乎所有的抗菌藥物治療后可能發生輕度至致命性偽膜性腸炎。因此,對使用任何抗菌藥物后出現腹瀉的病人應考慮這一診斷。偽膜性腸炎的診斷成立后,即應開始治療。輕度患者停用抗菌藥物后即可恢復;中、重度患者,則應酌情補充液體、電解質,并針對艱難梭菌性腸炎抗菌治療。

      6.盡管尚未見到類似其他喹諾酮類藥物引起的肩部、手部和跟腱需要外科治療或長時間功能喪失的現象,但如果病人在接受本品治療時有疼痛感,出現炎癥反應或肌健斷裂等應停用本品,在未明確排除外肌健炎或肌健斷裂前,患者應休息,并停止體育鍛煉。肌健斷裂在喹諾酮類治療中或治療后均可發生。

      7.已有病人在接受某些喹諾酮類藥物后發生光毒性反應。雖在動物試驗和臨床試驗中,未見本品在推薦劑量水平發生光毒性。但為保證醫療順利實施,應避免過度日光或人工紫外線照射。如果出現曬傷樣反應或發生皮膚損害,應及時就診。

      8.本品增加中樞神經系統刺激癥狀和抽搐發生的危險性。腎功能不全患者使用本品應注意調整劑量(見用法用量)。

      9.本品必須采用無菌方法稀釋和配制。在稀釋和使用前必須查看有無顆粒狀內溶物,一旦發現肉眼可見的顆粒狀物則應棄去不用。本品僅供單次使用。如果同一靜脈輸液通道用于輸注不同的藥物,在使用本品前后必須用與本品和其他藥物相容的溶液沖洗通道。如果本品與其他藥物聯合使用,則必須按本品和該合用藥物推薦劑量和方法分別分開給藥。

      10.本品在配制供靜脈滴注用每毫升2毫克濃度的靜脈滴注液時,為保證滴注液與血漿滲透壓等張,不宜采用普通注射用水。

      11.本品靜脈滴注時間不少于60分鐘,嚴禁快速靜脈滴注或肌內,鞘內,腹腔內或皮下用藥。

      【孕婦及哺乳期婦女用藥】 加替沙星對孕婦,授乳婦女的療效和安全性尚未建立。孕婦和授乳婦女使用本品應謹慎,只有在使用本品所獲益處大于對胎兒和嬰兒可能的危險時,才可考慮。

      【兒童用藥】 本品對兒童,青少年(18歲以下)的療效和安全性尚未建立,目前不推薦使用。

      【老年用藥】

      老年患者更易患有腎功能降低,并且毒性反應的危險性也可能較大,因此,在選擇給藥劑量時應該小心,監測腎功能對此會有幫助。在加替沙星上市后,已有報道應用加替沙星治療的老年患者血糖顯著異常。老年患者可能患有未察覺的糖尿病、與年齡有關的腎功能降低,潛在的疾病,以及/或者正在應用影響葡萄糖代謝的合并用藥,這些因數可能對血糖異常構成特殊的危險。

      當準備給患者應用加替沙星時,建議醫生與可能出現低血糖癥和/或者高血糖癥(血糖代謝異常事件)危險的患者進行討論,使患者清楚怎樣檢控其血糖變化,以及發生這樣的變化時應該采取的措施。

      【藥物相互作用】

      1 本品與丙磺舒合用,可減緩加替沙星經腎排除。

      2 本品與地高辛同時使用,未見加替沙星藥代動力學發生明顯改變,但在部分受試者發現地高辛血藥濃度升高。故應監測服用地高辛患者的地高辛毒性反應的癥狀和體征。對表現出毒性癥狀和體征的患者,應測定地高辛的血藥濃度,并適當調整地高辛劑量。但不推薦事先調整兩藥劑量。

      3.同時使用加替沙星和影響葡萄糖代謝的藥物可增加患者血糖代謝異常的危險(見禁癥和警告:血糖異常)。

      抗糖尿病藥物:合并應用格列本脲和其他降血糖藥物后,觀察到了影響葡萄糖代謝的藥效學變化。當格列本脲與加替沙星合并用藥時,沒有觀察到明顯的藥代動力學相互作用。

      【藥物過量】 不宜使用高于推薦劑量的治療。如發生急性口服過量,應用催吐或胃減壓促使胃排空,并嚴密觀察(包括心電圖監測)病人病情變化,給予支持治療,適當補充液體。血液透析(每4小時約清除14%)和長期腹膜透析(8天約清除11%)不能有效地從體內清除加替沙星。

      【藥理毒理】

      藥理作用

      加替沙星為8-甲氧基氟喹諾酮類外消旋體化合物,體外具有廣譜的抗革蘭氏陰性和陽性微生物的活性,其R-和S-對映體抗菌活性相同。本品的抗菌作用是通過抑制細菌的DNA旋轉酶和拓撲異構酶Ⅳ,從而抑制細菌DNA的復制,轉錄,修復過程。

      抗菌實驗結果均表明,本品對以下微生物的大多數菌株具抗菌活性。

      1 革蘭氏陽性菌:金黃色葡萄球菌(僅限于對甲氧西林敏感的菌株)、凝固酶陰性葡萄球菌屬、肺炎鏈球菌等鏈球菌屬菌株。

      2 革蘭氏陰性菌:嗜血桿菌屬菌(流感和副流感嗜血桿菌)、卡他莫拉菌、奈瑟菌屬菌、不動桿菌屬菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、變形桿菌(奇異變形桿菌和普通變形桿菌)、銅綠假單胞菌、枸櫞酸桿菌和大腸埃希菌。

      3 其他微生物:肺炎衣原體、嗜肺性軍團菌、肺炎支原體。

      毒理研究

      遺傳毒性:

      Ames試驗中本品對多種菌株無致突變作用,但是體外對沙門菌株TA102有致突變作用。中國倉鼠V79細胞的基因突變和中國倉鼠CHL/IU細胞的遺傳學試驗結果均陽性。類似的結果在其他喹諾酮類的藥物也可見,這可能是由高濃度下本品對真核生物的Ⅱ型DNA拓撲異構酶的抑制作用所致。本品經口和靜脈給藥的小鼠微核試驗、大鼠經口給藥的細胞遺傳學試驗、大鼠經口給藥的DNA修復試驗結果均為陰性。

      生殖毒性:

      對大鼠經口給予劑量高達200mg/kg(以每天暴露量(AUC)計,與人最大推薦劑量等效),對大鼠生育能力和生殖無不良反應。大鼠和家兔經口給予劑量分別達150 mg/kg和50 mg/kg(以AUC計,約為人最大推薦劑量的0.7和1.9倍),未見有致畸胎作用。但是大鼠在器官形成期,經口或靜脈給予劑量分別達200 mg/kg和60 mg/kg可引起胎仔骨骼畸形;經口或靜脈給予劑量分別≥150 mg/kg和≥30mg/kg時,可引起胎仔骨骼骨化延遲,包括出現波形肋骨。提示在此劑量下,有輕度的胎仔毒性。此毒性在其他的喹諾酮類藥物也見。

      大鼠在妊娠后期的最初階段經口給藥劑量達200mg/kg,并持續給藥至哺乳期,可見后期的植入后胚胎丟失增加和新生仔和圍產期的死亡率升高。這些發現提示了本品的胎仔毒性。

      致癌性:

      B6C3F1小鼠經摻食給藥18個月,雌、雄動物劑量分別為90mg/kg和81mg/kg [以每天全身暴露量(AUC)計,約為人最大推薦劑量的0.13和0.18倍];Fischer344大鼠經摻食給藥2年,雌、雄動物劑量分別為139mg/kg和47mg/kg(以AUC計,約為人最大推薦劑量的0.81和0.36倍),結果均未提示本品有促進腫瘤生長的作用,但是雄性動物當劑量達100mg/kg(以AUC計,約為人最大推薦劑量的0.74倍)時,與對照組相比,可增加巨粒細胞淋巴(LGL)白血病的發生率,盡管這種增加稍高于已有歷史性對照的范圍,但是并不能認為雄性動物高劑量下的這些發現會影響到本品臨床用藥的安全性。

      【藥代動力學】 本品口服吸收良好,且不受飲食因素影響,絕對生物利用度為96%,口服1-2小時后達加替沙星血藥峰濃度。在臨床推薦劑量范圍內,加替沙星血藥峰濃度(Cmax)

      和血藥時曲線下面積(AUC)隨劑量成比例增加。口服本品200mg至800mg,連續14天,加替沙星的藥代動力學呈線性和非時間依賴性。每天一次連續用藥,第3天時可達血藥穩態濃度。400mg每天一次口服,其穩態血藥濃度峰值和谷值分別約為4mg/L和 0.4 mg/L。

      加替沙星蛋白結合率約為20%,與濃度無關。加替沙星廣泛分布于組織和體液中。唾液中藥物濃度與血漿濃度相近,而在膽汁,肺泡巨噬細胞,肺實質,肺表皮細胞層,支氣管粘膜,竇粘膜,陰道,宮頸,前列腺液,精液等靶組織的藥物濃度高于血漿濃度。

      加替沙星無酶誘異作用,不改變自身和其他合用藥物的清除代謝。加替沙星在體內代謝極低,主要以原形經腎臟排出。口服本品后48小時,藥物原形在尿中的回收率達70%以上,而其乙二胺和甲基乙二胺代謝物在尿中濃度不足攝入量的1%,加替沙星平均血漿消除半衰期7~14小時。本品口服或靜脈注射后,糞便中加替沙星的原藥回收率約5%,提示加替沙星也可經膽道和腸道排除。

      老年人(≥65歲)男女受試者單劑量口服400mg加替沙星后,僅發現老年女性受試者與年輕女性相比有輕微的藥代動力學差異,老年女性的血藥峰濃度增加21%,曲線下面積增加32%。這種差異主要是由于腎功能隨年齡增加而減退,應根據腎功能情況,決定用量。

      中度肝功能不全病人,一次口服400mg加替沙星,血藥峰濃度和曲線下面積值較正常肝功能受試者分別輕度增高32%和23%,由于喹諾酮類的抗菌活性呈濃度依賴性,因此在這類病人中,血藥峰濃度輕微增高,并不降低加替沙星的療效。故該類患者使用本品無須調整劑量。尚無重度肝損害病人中加替沙星的藥代動力學資料。

      不同程度腎功能不全者單次口服400mg加替沙星,隨腎功能下降的程度不同加替沙星的表觀總清除率(CI/F)相應降低,曲線下面積(AUC)相應增加。中度腎功能不全(肌酐清除率30~40ml/min)病人加替沙星清除率減少57%,重度(肌酐清除率∠30 ml/min)病人則減少77%。與腎功能正常受試者相比,中度腎功能不全者的加替沙星的全身暴露量增加2倍,重度腎功能不全者增加4倍,平均峰濃度略有增高。建議肌酐清除率∠40ml/min,包括需要血液透析或腹膜透析者,加替沙星減量使用(見用法用量)。

      II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)患者每天口服本品400mg,連續10天,藥代動力學、葡萄糖耐量試驗和葡萄糖體內穩定性試驗(空腹血清葡萄糖,血清胰島素和C-肽測定)與健康人相似。首劑靜脈注射或口服加替沙星后,血清胰島素—過性輕度增加和血糖降低。經優降糖治療已控制病情的糖尿病人多次口服本品,雖服藥后血清胰島素濃度降低,但無血糖水平變化。

      【貯藏】 遮光,密封,干燥處保存。

      【包裝】 鋁塑包裝。 12片/板×1板/盒、12片/板×2板/盒

      【有效期】 24個月。

      【執行標準】 YBH08272004

      【批準文號】 國藥準字H20040834

      【生產企業】

      企業名稱:通化金馬藥業集團股份有限公司

      生產地址:吉林省通化市江南路100-1號

      郵政編碼:134001

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